Clinical improvement in patients with borderline personality disorder after treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation: preliminary results

Objective: Current treatment of borderline personality disorder (BPD) consists of psychotherapy and pharmacological interventions. However, the use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) could be beneficial to improve some BPD symptoms. The objective of this study was to evaluate clinical improvement in patients with BPD after application of rTMS over the right or left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC). Method: Twenty-nine patients with BPD from the National Institute of Psychiatry, Mexico, were randomized in two groups to receive 15 sessions of rTMS applied over the right (1 Hz, n=15) or left (5 Hz, n=14) DLPFC. Improvement was measured by the Clinical Global Impression Scale for BPD (CGI-BPD), Borderline Evaluation of Severity Over Time (BEST), Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), and Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Results: Intragroup comparison showed significant (p < 0.05) reductions in every psychopathologic domain of the CGI-BPD and in the total scores of all scales in both groups. Conclusions: Both protocols produced global improvement in severity and symptoms of BPD, particularly in impulsiveness, affective instability, and anger. Further studies are warranted to explore the therapeutic effect of rTMS in BPD. Clinical trial registration: NCT02273674.

Procesamiento central del dolor neuropático: una aproximación integrativa / Central processing of neuropathic pain: an integrative approach

The term pain matrix refers to the structures and pathways in the central nervous system that play a role in pain processing and integration. For the last several years, our group has been studying the mechanisms that are involved in the establishment of long-term pain. Our research focus has been the study of the different nuclei and corticolimbic pathways that are involved in the affective-cognitive component of pain. In addition, we have also explored painful processes and memory. The pain matrix is constituted by the ventral tegmental area (VTA), anterior cingulate cortex (ACC), and insular cortex, among others. VTA is a predominantly dopaminergic area and has projections to ACC and the insular cortex. Stimulation of this region can reduce nociception, whereas its lesion has the opposite effect. In the ACC, it has been studied how excitatory aminoacids, such as glutamate, increase nociception while inhibitory ones decrease it. Moreover, this cortex is associated with mechanisms of pain memory. In this sense, we have seen that blocking cholinergic receptors diminishes the acquisition of pain-related memories. Nociceptive stimuli increase the expression of inhibitory muscarinic M2 receptors. In relation with insular cortex, the focus of study has been on the dopaminergic system. We have found that blocking dopaminergic D2 receptors significantly reduces neuropathic nociception. In response to an inflammatory process there is a decrease in the extracellular levels of dopamine and in the expression of mRNA for excitatory dopamine D1 receptors, while there is an increase in mRNA expression for inhibitory D2 receptors. Despite current progress in this research area, more studies are needed in order to integrate the relationship among the different neurotransmission systems. This will contribute to the proposal of novel therapeutic alternatives to the conventional treatments for pain.

El término "matriz del dolor" se refiriere a todas las estructuras y vías del Sistema Nervioso Central relacionadas con la integración del dolor. Nuestro grupo estudia desde hace varios años los principales mecanismos involucrados en el desarrollo del dolor a largo plazo. Nos hemos enfocado en el estudio de diferentes núcleos y vías cortico-límbicas que están relacionadas con la parte afectiva-cognitiva, así como en la memoria de los procesos dolorosos. Dentro de estos núcleos se encuentra el área tegmental ventral (ATV), la corteza anterior del cíngulo (CAC) y la corteza insular. El ATV es una estructura principalmente dopaminérgica con proyecciones a la CAC y a la corteza insular. Como se verá más adelante, estimular este núcleo disminuye la nocicepción, mientras que el lesionarlo, la aumenta. En la CAC se ha estudiado cómo aminoácidos excitadores como el glutamato aumentan la nocicepción y cómo, por el contrario, los aminoácidos inhibitorios como la taurina, la disminuyen. Además esta corteza está relacionada con mecanismos de memoria dolorosa. Hemos visto que el bloqueo de receptores colinérgicos disminuye la adquisición de la memoria relacionada al dolor. Además, un estímulo nociceptivo aumenta la expresión de los receptores muscarínicos inhibitorios M2. En el caso de la corteza insular, se ha estudiado principalmente el papel del sistema dopaminérgico. Hemos encontrado que el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 disminuye de manera significativa la nocicepción neuropática. Encontramos también que los niveles extracelulares de dopamina en esta región disminuyen a consecuencia de un proceso inflamatorio, además de que disminuye la expresión del RNAm de los receptores excitadores D1 y aumenta la de los receptores inhibidores D2. A pesar del avance que se ha obtenido en esta área de investigación, se necesitan más estudios para integrar la relación entre los diferentes sistemas de neurotransmisión y poder proponer alternativas a los tratamientos convencionales para las diferentes patologías que cursan con una experiencia dolorosa.

Systemic amantadine diminishes inflammatory and neuropathic nociception in the rat / La amantadina sistémica disminuye la nocicepción inflamatoria y neuropática en la rata

The role of dopamine as a possible central inhibitory mediator of pain processes has been demonstrated. The administration of L-Dopa diminishes pain perception in humans as well as the response to nociceptive stimuli in animals. Also, the intracerebral microinjection of dopamine in inflammatory and neuropathic pain models (formalin test and deafferentation, respectively) reduces nociceptive response. In this sense, the selective activation of dopamine D2 receptors and the blockade of D1 in the insular cortex and spinal cord diminish nociception. Furthermore, the microinjection of dopamine or amantadine (dopamine releaser) in the anterior cingulate cortex (ACC) also reduces chronic nociception. The efficacy of amantadine has been tested in the treatment of neuropathic pain, even when given as a single dose. There is evidence of the role of amantadine as a releaser of dopamine (DA) calcium channel (N type) dependent in the striatum as well as a low affinity non-competitive antagonist of blockade/non-blockade kinetics of the NMDA receptor. This compound has also been described as a DA agonist and an inhibitor of its reuptake. With this background, we decided to test if the effects of systemically given amantadine related to acute nociception, hyperalgesia and neuropathic nociception can be reverted by a dopaminergic blockade (using haloperidol) within the ACC. The experiments were conducted in agreement with the Ethics Committee of the International Association for the Study of Pain and the approval of the Projects Commission of the Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente (INPRF). Male Wistar rats (250-300 g) were housed in the INPRF. During the observation period, the animals were maintained in transparent acrylic individual cages with light-dark cycles of 12 X 12 h, with feeding and hydration ad libitum. For all surgical procedures, rats were anaesthetised with halothane 2% mixed with O2 98%. In order to test the dopaminergic effect of amantadine within the ACC in nociception, we used the hyperalgesia model as well as a neuropathic nociception model induced by denervation. In the model of hyperalgesia, carrageenan was injected in the plantar region (50 µl at 1%), followed by a thermonociception test in which paw withdrawal latency was measured. In the neuropathic nociception model, the right sciatic nerve was denervated and chronic nociception was measured as autotomy behaviour. Moreover, in another series of experiments, haloperidol (3 mg/ 200 nl) was microinjected into the ACC before the induction of hyperalgesia and neuropathic nociception. Amantadine was then injected (90 mg/kg i.p.) and the behavioural development was observed in both models. Systemic amantadine was able to reduce both neuropathic nociception and hyperalgesia. Also, the results show, on the one hand, that haloperidol significantly decreases the antinociceptive effect of amantadine measured as paw withdrawal latency. On the other hand, amantadine can reduce nociception when administered systemically and, according to what has been published previously, when administered directly into the ACC. Our results show that amantadine is effective in diminishing hyperalgesia and nociception induced by deafferentation. This suggests that amantadine can be a therapeutic alternative for the treatment and prevention of neuropathic pain such as phantom limb pain or pain due to deafferentation, among others.

Se ha demostrado el papel de la dopamina como posible mediador inhibitorio central de procesos dolorosos. La administración de L-dopa disminuye la percepción de dolor en los seres humanos, así como la respuesta ante estímulos nociceptivos en los animales. Además, la microinyección intracerebral de dopamina en modelos de dolor inflamatorio y neuropático (prueba de formalina y deaferentación) reduce la respuesta nociceptiva. En este sentido, la activación selectiva de los receptores dopaminérgicos D2 y el bloqueo de los receptores D1 en la corteza insular y la médula espinal disminuyen la nocicepción. La microinyección de dopamina o de amantadina (liberador dopaminérgico) en la corteza anterior del cíngulo (CAC) reduce también la nocicepción crónica. Se ha probado la eficacia de la amantadina en el tratamiento del dolor neuropático, incluso cuando se administra en una sola dosis. También se ha demostrado el papel de la amantadina como liberador de dopamina dependiente del canal del calcio (tipo N) en el estriado, así como el de antagonista no competitivo de baja afinidad de cinética de bloqueo y desbloqueo rápido del receptor de NMDA. Este compuesto también se ha descrito como un agonista de dopamina e inhibidor de su recaptura. Con estos antecedentes decidimos probar si los efectos de la amantadina sistémica relacionados con la nocicepción aguda, la hiperalgesia y la nocicepción neuropática, pueden ser revertidos por el bloqueo dopaminérgico mediante la micro inyección de haloperidol en la corteza anterior del cíngulo. Los experimentos se realizaron de acuerdo con las normas del Comité de Ética de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor y con la aprobación de la Comisión de Proyectos del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de Fuente (INPRF). Se utilizaron ratas Wistar macho (250-300 g) mantenidas en el bioterio del INPRF. Durante el periodo de observación, los animales se mantuvieron en jaulas individuales de acrílico transparente, con ciclos de luz-oscuridad de 12 X 12 h, con alimentación e hidratación ad libitum. Para todos los procedimientos quirúrgicos, las ratas se anestesiaron con halotano al 2%, mezclado con 98% de O2. Para probar el efecto dopaminérgico de la amantadina en la nocicepción en la corteza anterior del cíngulo, utilizamos un modelo de hiperalgesia y un modelo de nocicepción neuropática inducida por denervación. En el modelo de hiperalgesia, se inyectó carragenina en la región plantar (50 µl al 1%), seguida por una prueba de termonocicepción para posteriormente medir la latencia de retiro de la pata. En el modelo de nocicepción neuropática, se denervó el ciático derecho y se midió la nocicepción crónica mediante la conducta de autotomía. Asimismo, en otra serie experimental se microinyectó haloperidol (3mg/200nl) en la CAC antes de la inducción de la hiperalgesia y de la nocicepción neuropática, y posteriormente se inyectó amantadina (90 mg/kg i.p.) y se observó el desarrollo conductual en ambos modelos. La administración sistémica de amantadina logró reducir tanto la nocicepción neuropática como la hiperalgesia. Además, los resultados muestran, por un lado, que el haloperidol disminuye significativamente el efecto antinociceptivo de la amantadina medido como la latencia de retiro de la pata. Por otro, la amantadina puede reducir la nocicepción cuando se administra sistémicamente y, según lo publicado previamente, directamente en la CAC. Nuestros resultados muestran que la amantadina es efectiva en la reducción de la hiperalgesia y la nocicepción por deaferentación. Este hecho sitúa a la amantadina como una alternativa terapéutica para el tratamiento y prevención del dolor neuropático, como el miembro fantasma doloroso o el dolor por deaferentación.

Bioethical guidelines for the study of chronic pain in animals: A paradox? / Lineamientos éticos para el estudio del dolor crónico en animales: ¿Una paradoja?

Summary: The study of nociception in animals is a biomedical research field directly implicated with an ethical framework. In this work I will refer to the ethical considerations we must bear in mind when dealing with experimental approaches in animals used for the study of normal -physiological- and abnormal -pathological-mechanisms related to what humans denote as pain. In fact, this implies a paradox for, if we are to comply with international bioethical guidelines, we have to show that our research animals are not subject to suffering or pain during the experimental procedures or as a consequence of them. Therefore, the use of procedures or agents to withdraw suffering or pain would intrinsically cancel the mechanisms which are the object of our study. How can we study pain without causing it? In some way, this implies the transgression of the ethical code of a society claiming to be more modern and civilized and which demands and promotes human well-being; this entails essentially a life without pain. The analysis of these problems needs several platforms or levels. The first level is the social one, where society plays various roles not only as a defender of animal rights, but also as a victim within itself or related fellow creatures of long-term pain suffering or that associated with terminal diseases. Secondly, an academic platform comprising thinkers of all the related disciplines in this area and, finally, a platform constituted by peer judges and experts dealing exactly with a specific bioethical problem. In this sense, the concrete proposal here is to incorporate society and make it share responsibility with the afore mentioned platforms, into a collegiate body provided with bioethical decision capacity in relation to the development of projects where nociception research is undertaken. We are faced with a problem of social shared responsibility between the scientific and general communities, having solutions subject of being improved by means of rational approaches and avoiding any radical positions, regardless of its scientific appearance or antivivisection resemblance.

Resumen: Hoy en día no queda claro, ni es un hecho consciente para amplios sectores sociales, el papel benéfico de las investigaciones biomédicas realizadas con animales, que han redundado en una mejor calidad de vida en el campo de la salud. Esta falta de claridad se debe, en parte, a la ignorancia y en parte a que algunos sectores que realizan este tipo de investigaciones prefieren mantener anestesiada la conciencia de la opinión pública por razones diversas, una de las cuales es la bioética. Es por esto que cada vez es más imperioso sacar a la luz pública y a los foros académicos estos temas que nos atañen a todos. Un campo de investigación biomédica directamente implicado con la bioética es el relacionado con el estudio del dolor. En este trabajo me referiré a las consideraciones bioéticas en torno a abordajes experimentales con animales, en los cuales se investigan los mecanismos normales -fisiológicos- y anormales -patológicos- relacionados con lo que el hombre expresa como dolor. Si nos atenemos a los lineamientos bioéticos internacionales nosotros debemos demostrar que nuestros animales de investigación no sufren dolor durante los procedimientos experimentales o a consecuencia de éstos. Por lo tanto, la utilización de técnicas o fármacos para eliminar el sufrimiento y el dolor cancelaría intrínsecamente los mecanismos objeto de nuestro estudio. Es decir, se establece una paradoja: ¿cómo estudiar el dolor sin producir dolor? Esto de alguna manera implica transgredir el código ético de una sociedad que se pretende hoy más moderna y civilizada, y que en otro sentido, exige y promulga el bienestar humano, lo cual incluye de manera prioritaria una vida sin dolor. El análisis de estos problemas tiene que realizarse desde distintas plataformas o niveles. El primero de ellos sería el nivel social, esa sociedad que se constituye tanto en defensora de los derechos de los animales, como también en la sociedad que padece en sí misma o en sus prójimos (animales domésticos) la desgracia del dolor de plazos largos o asociado a enfermedades terminales. La plataforma académica estaría constituida por pensadores de todas las disciplinas interesadas, y una constituida por jueces pares y expertos relacionados puntualmente con el problema bioético específico. En este sentido, la propuesta concreta es incorporar y corresponsabilizar a la sociedad civil integrada por las plataformas antes mencionadas en un cuerpo colegiado que tome las decisiones bioéticas relacionadas con el desarrollo de proyectos en que se investiga la nocicepción.

Nuevas aproximaciones al problema del miembro fantasma / New approaches to the phantom limb problem

El presente trabajo analiza las recientes hipótesis acerca de la génesis del miembro fantasma (MF). Este trastorno se caracteriza por la sensación que experimenta la mayoría de las personas a las que se les ha amputado un miembro o que han padecido la ablución de un nervio, que consiste en seguir percibiéndolo con un alto grado de realidad. Los primeros estudios acerca de la génesis del fenómeno se sitúan en un debate, es decir, se genera el fantasma en el muñón del miembro amputado o es un constructo del sistema nervioso central. Una de las primeras hipótesis propone que la evocación del MF se genera a partir de descargas ectópicas en el sitio de la lesión neural o neuroma. Las recientes corrientes de pensamiento sitúan a la génesis del MF como el resultado de un alto grado de encefalización, inclusive como parte de un proceso cognoscitivo afectivo con base en una representación corporal localizada en la corteza y en diversos núcleos cerebrales. Una de las teorías propuesta es la de la neuromatriz, la cual establece que hay una red neuronal distribuida en varias áreas del cerebro, que procesaría información paralela a la entrada somatosensorial y generaría una referencia genéticamente determinada del cuerpo. Otra de las hipótesis es la denominada "cambio del mapa en lo concerniente a las sensaciones referidas", la cual sostiene que la génesis del MF se debe a la reorganización cortical rápida y precisa entre los sitios adyacentes a la representación cortical del sitio desaferentado. Nuestro grupo ha generado una hipótesis que consiste en situar al detonador del MF en el sitio de la amputación, y explica su persistencia mediante la activación de un mecanismo fisiológico básico de potenciación temporal y espacial en las áreas cerebrales.

Los péptidos opioides en la integración sensorial y los trastornos perceptuales del dolor en la médula espinal / Opioid peptides in pain sensorial integration and perceptual dysfunction in the spinal cord

Se revisan las evidencias de la localización anatómica y el papel de los péptidos opioides en el procesamiento de la información sensorial nociceptiva y no nociceptiva en la médula espinal. En particular se analizan algunos de los mecanismos que se constituyen per se, en generadores de estados complejos de nocicepción , como la alodinia, es decir estímulos sensoriales no nociceptivos que producen dolor. se propone un modelo experimental con el cual se obtienen resultados prolongados (más de 2 h.) de actividad unicelular, de neuronas registradas en el asta dorsal de la médula espinal de la rata íntegra y anestesiada (uretano, 1500mg/kg). La preparación permite la indentificación de las neuronas registradas, por medio de la activación directa de su campo sensorial. Los cambios en la codificación sensorial se inducen mediante la infiltración subcutánea de carragenina (200 µl, al 1 por ciento) en el mismo campo. Los resultados muestran un incremento de la frecuencia de disparo de las neuronas, que en situación control responden sólo a estimulación táctil suave o al movimiento del pelo. Este incremento es lo que consideramos dolor, dado que se revirtió con la administración de naloxona (1 mg/kg iv) incrementó la frecuencia, después de 80 min. de infiltrada la carragenina. Se puede concluir que con el abordaje experimental presentado se han obtenido datos que reproducen el fenómeno de la alodinia y que éste se encuentra mediado por el sistema opioide